狄仁杰(赵又廷饰）大破神都龙王案，获御赐亢龙锏，并掌管大理寺，使他成为武则天（刘嘉玲饰）走向权力之路最大的威胁。武则天为了消灭眼中钉，命令尉迟真金（冯绍峰饰）集结实力强劲的「异人组」，妄图夺取亢龙锏。 在医官沙陀忠（林更新饰）的协助下，狄仁杰既要守护亢龙锏，又要破获神秘奇案，还要面对武则天的步步紧逼，大唐江山陷入了空前的危机之中……
神都洛阳接连发生奇迹，头戴蚩尤鬼面的武士团四处行凶；酒馆外的狐狸通晓人语；皇宫含元殿柱子上的雕龙活了过来；供奉在庙祠的“怒目天王”……狄仁杰既要解开神秘案件的真相与动机；又要想办法面对武后的步步紧逼。